CẬP NHẬT HỘI CHỨNG RUỘT KÍCH THÍCH: CƠ CHẾ, CHẨN ĐOÁN VÀ VAI TRÒ CỦA RIFAXIMIN, PROBIOTICS
Dương Bùi Hoàng1. ĐẠI CƯƠNG
Hội chứng ruột kích thích (irritable bowel syndrome - IBS) là một rối loạn tương tác não-ruột (disorder of gut-brain interaction) thường gặp, được đặc trưng bởi đau bụng tái diễn kết hợp với thay đổi thói quen đại tiện mà không có bằng chứng về một bệnh lý thực thể giải thích đầy đủ triệu chứng. Cơ chế bệnh sinh IBS có tính đa yếu tố, liên quan đến rối loạn nhu động và cảm giác nội tạng, điều hòa thần kinh-miễn dịch, chức năng hàng rào niêm mạc, các yếu tố tâm lý và hệ vi sinh vật đường ruột.
IBS được phân thành IBS-D (tiêu chảy chiếm ưu thế), IBS-C (táo bón chiếm ưu thế), IBS-M (thể hỗn hợp) và IBS-U (không phân loại được). Phân nhóm dựa chủ yếu vào hình dạng phân theo thang Bristol và có ý nghĩa quan trọng trong lựa chọn điều trị.
IBS có ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống, hoạt động nghề nghiệp và việc sử dụng dịch vụ y tế. Tuy nhiên, IBS không phải là một bệnh đơn cơ chế và hiện chưa có một phương pháp điều trị duy nhất có hiệu quả ở tất cả người bệnh. Vì vậy, chiến lược điều trị cần được cá thể hóa dựa trên kiểu hình triệu chứng và mức độ ảnh hưởng của bệnh.
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH: VAI TRÒ CỦA HỆ VI SINH VÀ TRỤC NÃO-RUỘT
Cơ chế bệnh sinh IBS hiện được xem là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa nhiều yếu tố. Các cơ chế được nghiên cứu bao gồm rối loạn nhu động, tăng nhạy cảm nội tạng, thay đổi điều hòa thần kinh trung ương, rối loạn hàng rào biểu mô, đáp ứng miễn dịch niêm mạc, nhiễm trùng đường tiêu hóa trước đó và thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột.
Rối loạn hệ vi sinh vật có thể liên quan đến thay đổi chuyển hóa carbohydrate, sản xuất khí, chuyển hóa acid mật, tính thấm biểu mô và hoạt hóa miễn dịch niêm mạc. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa rối loạn hệ vi sinh vật và IBS vẫn chưa được chứng minh theo hướng nhân quả đơn giản. Thành phần hệ vi sinh thay đổi đáng kể giữa các quần thể và phương pháp nghiên cứu, do đó chưa thể sử dụng một “dấu ấn hệ vi sinh” đơn nhất để chẩn đoán hoặc lựa chọn điều trị cho từng bệnh nhân.
Một nhóm bệnh nhân đáng chú ý là IBS sau nhiễm trùng (post-infectious IBS – PI-IBS). Sau một đợt viêm dạ dày-ruột cấp, một tỷ lệ bệnh nhân có thể xuất hiện các triệu chứng kéo dài do những thay đổi về miễn dịch niêm mạc, chức năng hàng rào biểu mô, nhu động và hệ vi sinh.
SIBO và IBS: Quá phát vi khuẩn ruột non (small intestinal bacterial overgrowth - SIBO) thường được đề cập trong mối liên quan với IBS, đặc biệt ở những bệnh nhân có đầy hơi, chướng bụng và rối loạn đại tiện. Tuy nhiên, SIBO và IBS không phải là hai tình trạng đồng nhất.
Các phương pháp chẩn đoán SIBO hiện nay, đặc biệt là nghiệm pháp hơi thở glucose hoặc lactulose, có những hạn chế về độ chính xác và khả năng tái lập. Do đó, kết quả xét nghiệm cần được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng thay vì xem là bằng chứng trực tiếp cho cơ chế bệnh sinh của IBS.
Đáng chú ý, khí methane có mối liên quan với tình trạng táo bón và hiện được xem xét trong bối cảnh intestinal methanogen overgrowth (IMO), thay vì đơn thuần gọi là SIBO. Vì vậy, không nên suy luận rằng mọi bệnh nhân IBS đều cần được xét nghiệm hoặc điều trị SIBO.
3. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BAN ĐẦU
Chẩn đoán IBS nên dựa trên tiêu chuẩn Rome IV kết hợp đánh giá lâm sàng có định hướng. Chiến lược chẩn đoán tích cực dựa trên triệu chứng có thể giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán và hạn chế các xét nghiệm không cần thiết. Hướng dẫn ACG khuyến nghị sử dụng chiến lược này thay cho việc liên tục loại trừ hàng loạt bệnh lý hữu cơ ở mọi bệnh nhân.
Ở bệnh nhân có IBS-D, xét nghiệm huyết thanh bệnh celiac và calprotectin phân có thể được cân nhắc nhằm loại trừ bệnh celiac và bệnh viêm ruột ở những trường hợp phù hợp.
Nội soi đại tràng không cần thiết một cách thường quy chỉ vì bệnh nhân có IBS, mà cần dựa trên tuổi, nguy cơ ung thư đại trực tràng, dấu hiệu cảnh báo và chỉ định sàng lọc theo từng quốc gia.
Các dấu hiệu cần làm tăng nghi ngờ bệnh lý thực thể bao gồm:
- Sụt cân không chủ ý.
- Xuất huyết tiêu hóa hoặc phân máu.
- Thiếu máu không giải thích được.
- Khối ổ bụng hoặc trực tràng.
- Tiền sử gia đình ung thư đại trực tràng, bệnh viêm ruột hoặc bệnh lý tiêu hóa quan trọng.
- Khởi phát triệu chứng mới ở người lớn tuổi.
- Các bất thường xét nghiệm hoặc biểu hiện lâm sàng không phù hợp với IBS.
4. RIFAXIMIN TRONG IBS-D
Rifaximin là kháng sinh dẫn xuất rifamycin có mức hấp thu toàn thân rất thấp khi sử dụng đường uống. Thuốc tác động chủ yếu tại lòng ruột và đã được nghiên cứu rộng rãi trong IBS không kèm táo bón, đặc biệt là IBS-D.
Cơ chế tác dụng của rifaximin không nên được diễn giải đơn giản là “tiêu diệt SIBO”. Ngoài tác dụng kháng khuẩn, thuốc có thể ảnh hưởng đến tương tác giữa hệ vi sinh và niêm mạc, chuyển hóa của vi khuẩn và một số đường tín hiệu liên quan đến đáp ứng viêm. Tuy nhiên, cơ chế chính xác giải thích toàn bộ hiệu quả lâm sàng vẫn chưa được xác định đầy đủ.
4.1. Bằng chứng từ các thử nghiệm TARGET
Hai thử nghiệm TARGET 1 và TARGET 2 đánh giá rifaximin ở bệnh nhân IBS không kèm táo bón. Trong phân tích gộp, tỷ lệ bệnh nhân đạt giảm triệu chứng toàn thể đầy đủ trong 4 tuần sau điều trị là 40,7% ở nhóm rifaximin so với 31,7% ở nhóm giả dược. Thuốc đồng thời cải thiện đầy hơi và một số triệu chứng liên quan đến IBS.
Những dữ liệu này là cơ sở quan trọng cho khuyến cáo sử dụng rifaximin ở bệnh nhân IBS-D. Hướng dẫn ACG đưa ra khuyến nghị sử dụng rifaximin để điều trị các triệu chứng toàn thể của IBS-D.
Liều được sử dụng trong các thử nghiệm và thực hành tại Hoa Kỳ là rifaximin 550 mg, uống 3 lần/ngày trong 14 ngày.
4.2. Điều trị lặp lại khi tái phát
IBS-D có tính chất tái phát và một số bệnh nhân có thể xuất hiện lại triệu chứng sau một đợt rifaximin.
Trong TARGET 3, những bệnh nhân đáp ứng ban đầu với rifaximin nhưng sau đó tái phát được phân ngẫu nhiên để nhận các đợt điều trị lặp lại. Tỷ lệ đáp ứng sau đợt điều trị lặp lại đầu tiên cao hơn ở nhóm rifaximin so với giả dược, lần lượt 38,1% và 31,5%. Tỷ lệ tác dụng bất lợi thấp và tương tự giữa hai nhóm.
Do đó, rifaximin có thể được sử dụng lại ở một số bệnh nhân IBS-D đã đáp ứng trước đó nhưng tái phát. Việc điều trị lặp lại cần dựa trên chỉ định và phác đồ được phê duyệt tại từng quốc gia, đồng thời đánh giá lại chẩn đoán và các yếu tố duy trì triệu chứng.
5. NHỮNG LƯU Ý KHI SỬ DỤNG RIFAXIMIN
Trong các thử nghiệm lâm sàng, rifaximin nhìn chung được dung nạp tốt và tỷ lệ tác dụng bất lợi gần tương đương giả dược. Đây là một trong những ưu điểm của thuốc so với các kháng sinh hấp thu toàn thân.
Tuy nhiên, không nên diễn giải rằng rifaximin “không gây kháng thuốc” hoặc “không có nguy cơ mắc Clostridioides difficile”. Rifaximin vẫn tạo áp lực chọn lọc kháng sinh và hiện tượng giảm nhạy cảm có thể xuất hiện. Các nghiên cứu về điều trị lặp lại cho thấy chưa ghi nhận thay đổi có ý nghĩa lâm sàng lớn về tính nhạy cảm kháng sinh trong quần thể nghiên cứu, nhưng điều này không đồng nghĩa với việc nguy cơ kháng thuốc bằng không.
Rifaximin cần được sử dụng đúng chỉ định, tránh kéo dài hoặc lặp lại không có đánh giá lâm sàng.
6. PROBIOTICS TRONG IBS
Probiotics là các vi sinh vật sống được sử dụng với mục đích tạo lợi ích sức khỏe cho vật chủ. Trong IBS, probiotics có thể tác động thông qua nhiều cơ chế, bao gồm thay đổi chuyển hóa của hệ vi sinh, tương tác với hàng rào biểu mô và điều hòa đáp ứng miễn dịch.
Tuy nhiên, hiệu quả của probiotics phụ thuộc vào từng chủng, liều lượng, chế phẩm và quần thể nghiên cứu. Vì vậy, không nên suy rộng kết quả của một chủng sang toàn bộ nhóm probiotics.
Các nghiên cứu tổng hợp cho thấy probiotics có thể cải thiện một số triệu chứng IBS ở một số bệnh nhân, nhưng mức độ chắc chắn của bằng chứng không đồng đều. Vì vậy, probiotics nên được xem là một lựa chọn hỗ trợ có thể thử ở những bệnh nhân phù hợp, thay vì coi là điều trị chuẩn bắt buộc cho mọi bệnh nhân IBS.
NICE khuyến nghị người bệnh lựa chọn probiotics có thể thử trong ít nhất 4 tuần, sử dụng theo liều của nhà sản xuất và theo dõi đáp ứng.
Điểm quan trọng trong thực hành là không nên khẳng định một chủng probiotics cụ thể là “tốt nhất” cho tất cả bệnh nhân IBS nếu chưa có bằng chứng so sánh trực tiếp đủ mạnh.
7. PHỐI HỢP RIFAXIMIN VÀ PROBIOTICS
Về mặt lý thuyết, rifaximin và probiotics có thể tác động lên hệ vi sinh theo những cơ chế khác nhau. Điều này tạo cơ sở cho giả thuyết rằng phối hợp hai phương pháp có thể đem lại lợi ích bổ sung.
Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng hiện nay vẫn còn hạn chế và chưa đủ để khẳng định rằng mọi bệnh nhân IBS-D đều cần sử dụng probiotics sau rifaximin.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây trên 70 bệnh nhân IBS so sánh rifaximin đơn trị với rifaximin kết hợp probiotics. Tỷ lệ đáp ứng dựa trên giảm ≥50 điểm IBS-SSS ở nhóm phối hợp cao hơn nhóm rifaximin đơn trị - kết quả này được ghi nhận ở tuần 4 và 8. Tuy nhiên, quy mô nghiên cứu nhỏ và chính các tác giả cũng nhấn mạnh nhu cầu có thêm nghiên cứu để xác định cơ chế và hiệu quả dài hạn.
Do đó, kết quả này nên được xem là bằng chứng ban đầu ủng hộ khả năng phối hợp, chứ chưa đủ để thiết lập một chiến lược điều trị chuẩn áp dụng cho toàn bộ bệnh nhân.
Đặc biệt, không có cơ sở chắc chắn để khẳng định rằng rifaximin “dọn sạch” hệ vi sinh rồi probiotics sẽ “lấp đầy khoảng trống” và ngăn tái phát ở tất cả bệnh nhân. Đây là một giả thuyết sinh học hợp lý nhưng chưa được chứng minh đầy đủ trên lâm sàng.
8. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ IBS-D TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Điều trị IBS-D nên được xây dựng theo từng bước.
- Xác lập chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn Rome IV và đánh giá dấu hiệu cảnh báo.
- Tư vấn chế độ ăn, lối sống và các yếu tố có thể làm nặng triệu chứng.
- Có thể thử chế độ ăn hạn chế FODMAP trong thời gian giới hạn, tốt nhất với sự hỗ trợ của nhân viên y tế có chuyên môn về dinh dưỡng. ACG khuyến nghị một thử nghiệm chế độ ăn hạn chế FODMAP để cải thiện triệu chứng toàn thể IBS.
- Điều trị triệu chứng theo biểu hiện nổi trội.
- Ở bệnh nhân IBS-D phù hợp, đặc biệt khi các biện pháp ban đầu chưa kiểm soát đầy đủ triệu chứng, có thể cân nhắc rifaximin 550 mg, 3 lần/ngày trong 14 ngày theo phác đồ được phê duyệt.
- Probiotics có thể được thử như một biện pháp hỗ trợ ở một số bệnh nhân, nhưng cần đánh giá đáp ứng của chính chế phẩm được sử dụng.
- Nếu triệu chứng tái phát sau đáp ứng ban đầu với rifaximin, có thể xem xét điều trị lặp lại theo bằng chứng và phê duyệt hiện hành.
- Nếu không đáp ứng, cần đánh giá lại chẩn đoán, kiểu hình IBS, bệnh lý đi kèm và các nguyên nhân khác gây tiêu chảy hoặc đau bụng.
9. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
Đáp ứng nên được đánh giá bằng các tiêu chí có thể định lượng thay vì chỉ dựa vào nhận xét chung của người bệnh.
IBS-SSS là một công cụ thường được sử dụng để đánh giá mức độ nặng của IBS. Giảm ít nhất 50 điểm thường được sử dụng như một ngưỡng thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trong các nghiên cứu.
Ngoài triệu chứng đau bụng và đại tiện, cần đánh giá đầy hơi, mức độ ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày, chất lượng cuộc sống và sự hài lòng của người bệnh.
Ở bệnh nhân không đáp ứng, không nên mặc định rằng nguyên nhân là “SIBO chưa được thanh toán”. Cần xem xét lại toàn bộ chẩn đoán và các cơ chế khác của triệu chứng.
10. VỊ TRÍ CỦA RIFAXIMIN VÀ PROBIOTICS TRONG CÁC HƯỚNG DẪN
Hướng dẫn ACG 2021 khuyến nghị rifaximin cho IBS-D và khuyến nghị một thử nghiệm hạn chế FODMAP ở bệnh nhân IBS. Đây là những khuyến cáo dựa trên tổng hợp bằng chứng lâm sàng và phương pháp GRADE.
NICE khuyến nghị tiếp cận điều trị IBS dựa trên triệu chứng, chế độ ăn và lối sống; đối với probiotics, người bệnh có thể thử một chế phẩm trong ít nhất 4 tuần và đánh giá đáp ứng.
WGO cũng nhấn mạnh cách tiếp cận cá thể hóa và phù hợp với nguồn lực của từng hệ thống y tế; rifaximin là một trong các lựa chọn có thể được sử dụng ở bệnh nhân có tiêu chảy và đầy hơi trong những bối cảnh phù hợp.
Như vậy, bằng chứng hiện tại ủng hộ khá rõ vai trò của rifaximin trong IBS-D, trong khi vai trò của probiotics có tính chọn lọc hơn và phụ thuộc vào từng chế phẩm. Bằng chứng về phối hợp rifaximin–probiotics đang phát triển nhưng chưa đủ mạnh để xem đây là tiêu chuẩn điều trị bắt buộc.
11. HẠN CHẾ CỦA BẰNG CHỨNG HIỆN NAY
- Chưa có một phương pháp chuẩn duy nhất để xác định SIBO/IMO trong mọi tình huống lâm sàng.
- Chưa xác định được một hệ vi sinh đặc hiệu có thể sử dụng thường quy để chẩn đoán IBS hoặc lựa chọn probiotics.
- Hiệu quả của probiotics không đồng nhất giữa các chủng và chế phẩm.
- Nghiên cứu trực tiếp về phối hợp rifaximin–probiotics còn ít và phần lớn có quy mô hạn chế.
- Dữ liệu về hiệu quả duy trì lâu dài của một số chiến lược điều chỉnh hệ vi sinh vẫn còn hạn chế.
- Cần thêm các nghiên cứu xác định nhóm bệnh nhân nào thực sự hưởng lợi từ từng chiến lược điều trị.
12. KẾT LUẬN
IBS là một rối loạn tương tác não-ruột có cơ chế bệnh sinh đa yếu tố, trong đó hệ vi sinh vật đường ruột là một trong nhiều thành phần quan trọng nhưng không phải cơ chế duy nhất.
Đối với IBS-D, rifaximin là một trong những thuốc có bằng chứng lâm sàng rõ ràng nhất, đặc biệt dựa trên các thử nghiệm TARGET và các nghiên cứu điều trị lặp lại. Thuốc có hiệu quả cải thiện triệu chứng toàn thể, đầy hơi và một số biểu hiện liên quan đến đại tiện, đồng thời có hồ sơ an toàn tương đối thuận lợi.
Probiotics có thể mang lại lợi ích ở một số bệnh nhân, nhưng hiệu quả phụ thuộc vào chủng và chế phẩm; vì vậy không nên đánh đồng tất cả probiotics hoặc suy diễn hiệu quả của một chủng cho các sản phẩm khác.
Phối hợp rifaximin và probiotics là một hướng tiếp cận có cơ sở sinh học và đã có dữ liệu lâm sàng bước đầu cho thấy khả năng cải thiện đáp ứng. Tuy nhiên, bằng chứng hiện tại chưa đủ để khẳng định đây là chiến lược chuẩn cho tất cả bệnh nhân IBS-D. Cần thêm các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn, theo dõi dài hạn và đánh giá theo từng chủng probiotics trước khi đưa ra khuyến cáo rộng rãi.
Trong thực hành, mục tiêu quan trọng nhất vẫn là xác lập chẩn đoán phù hợp, phân nhóm IBS, loại trừ bệnh lý cần can thiệp, lựa chọn điều trị theo kiểu hình triệu chứng và đánh giá đáp ứng một cách có hệ thống.
Tài liệu tham khảo:
5. Irritable bowel syndrome in adults: diagnosis and management. NICE guideline CG61.